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可降解镁金属骨科植入物注册技术审查要点探讨

可降解镁金属骨科植入物注册技术审查要点探讨

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一、前言
  镁元素是人体新陈代谢的必需元素,在骨科领域是骨生长代谢的必需元素,镁的缺乏会引起骨吸收和骨质疏松。作为人体内的第二大阳离子元素,60%的镁存在于骨骼中。成人每日推荐摄入量为375mg,多余的通过尿液排出。镁金属的密度为1.74-1.84g/cm3,弹性模量41-45GPa,相对于现在临床上应用的不锈钢钛合金等惰性金属材料,其密度和弹性模量更接近人体骨组织。这些性能为镁金属作为骨科植入物打下了良好的基础。
  同时镁金属可以和体液发生化学作用,通过腐蚀逐步降解为离子状态,避免了部分植入产品二次取出的风险。因此近些年可降解金属研究是一个热点,生物可降解金属材料文献数量迅速增长。而我国2014-2018年生物可降解金属材料相关文献被引总数全世界遥遥领先,说明我国部分自主创新材料和产品已经达到甚至领先国际水平。

 

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图 1 生物可降解金属材料文献数量随年份的变化趋势

  对产品已上市情况进行梳理,目前国际市场上取得CE认证的有MAGNEZIX螺钉(德国Syntellix AG)、RESOMET/K-MET螺钉(韩国U&I)以及高纯镁螺钉(中国宜安科技股份有限公司)。国内市场上高纯镁螺钉(中国宜安科技股份有限公司)已经进入临床试验,MAGNEZIX螺钉(德国Syntellix AG)通过了创新产品审批。相对于我国的材料和产品研发情况,产业化进程目前进行较缓慢。为了解决转化过程中的各种问题,提前应对医疗器械领域新技术、新材料,促进新材料转化,药监局推进了《医疗器械监管科学研究》,科技部也支持了国家重点研发计划《新型医用金属材料及植入器械产品标准及其审评科学基础研究》2018YFC1106700,来研究医疗器械新材料在合成、加工过程的风险因素,建立医疗器械新材料新工艺风险控制接受标准体系、非临床风险体外模拟判定体系,促进我国医疗器械新材料新技术的转化,加快抢占全球生物制造技术和产业发展制高点。
  针对现阶段可降解镁金属骨科植入物市场研发情况,本文主要以镁金属接骨螺钉产品为例,基于临床需求和风险防控对产品设计研发关注点进行讨论。
  二、审查关注点
  临床上对于骨科植入物的需求,镁金属骨科植入物要具备以下三点:1.生物相容性好,无毒副作用;2.可降解,避免二次手术取出;3.力学能够满足使用部位要求。镁金属作为可降解材料区别于惰性金属材料的主要风险点在于:1.降解产物的生物相容性;2.降解速率快,力学性能与骨组织修复速度不匹配。因此在审评的时候既要满足临床上的要求,又要把控镁金属的风险。下面从这几个部分进行介绍:1.材料基础;2.生物相容性,3.产品力学性能;4.动物实验;5.生产工艺;6.包装和货架有效期。
  1.材料基础表征
  (1)化学成分:应规定材料各元素的标称含量并确定可接受的公差范围,以确保同一批次和不同批次材料性能的一致性。化学成分除镁元素外,包含杂质元素和合金元素,杂质元素是材料不可避免的,对产品性能有害的,如Fe、Cu、Ni等,需严格控制其浓度;合金化元素,是人为添加的用来改善镁金属力学性能、腐蚀性能和生物学性能的,例如添加稀土元素改善力学和耐蚀性,添加Sr促进骨修复等,应明确添加合金元素的原因和含量选择依据。
  (2)材料显微组织:材料力学如强度、韧性、延展性,耐蚀性如腐蚀速率、腐蚀形貌等都与微观组织有很大关系,进而影响生物反应。应关注晶粒尺度,第二相、金属间化合物等特性(形状、尺寸、晶体类型、分布及比例),确定有无非金属夹杂,研究热处理、塑性加工后的织构、孪晶、堆垛层错等组织特征,评估组织均匀性及稳定性,研究不同方向上的组织各向异性,确定是否存在显微孔洞及微裂纹等组织缺陷,提供微观组织调控及优选相关资料。
  (3)缺陷研究:提供材料制备过程中缺陷控制及检验研究资料,表面缺陷可采用目视检查及显微镜检查,材料内部缺陷可采用超声或射线进行无损检查。
  (4)材料力学性能:镁金属材料力学性能应能够保证植入物产品临床服役期间的支持性功能。考察材料的拉伸(弹性模量、拉伸屈服强度、抗拉强度、断裂延伸率)、压缩(弹性模量、压缩屈服强度、抗压强度、压缩变形量)、弯曲(抗弯强度、挠度)和硬度特性,提供性能指标接受限值及其确定依据,并提供材料性能稳定性研究资料。
  (5)降解性能:镁金属的重要特性是体内可降解性能,通过腐蚀分解并逐步被人体吸收代谢,因此材料的降解性能是重点考量的内容。可参照GB/T 16886.15《医疗器械生物学评价第15部分:金属与合金降解产物的定性与定量》和ASTM F3268《Standard Guide for in vitro Degradation Testing of Absorbable Metals》进行镁金属植入物降解性能的体外研究,选择合适的降解实验方法对以下内容进行考量:降解产物成分、浓度、pH,第二相降解状态,降解速率,降解均匀性,应力作用,产品机械性能维持等随降解时间的变化趋势,体外降解实验应反映出产品在整个降解过程中(完全降解或者降解稳定状态)的降解性能参数特征。
  体外测试是了解腐蚀行为重要的第一步,但是不能替代体内实验。浸泡和电化学测试方法都适合于比较不同金属成分或批次间的变化,但不能提供体内腐蚀速率的准确估计,建议在动物实验中设定降解的观察指标。
  2.产品机械性能
  结合申报产品的临床使用以及预期失效模式,进行产品机械性能研究,需考量降解过程中的损失,并提供最差情况的确定依据和测试结果的可接受依据。如镁骨内固定螺钉,需考虑螺钉的断裂扭转性能、旋动扭矩、轴向拔出、自攻等性能等。
  3.生物学评价
  根据GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价 第1部分:风险管理过程中的评价与实验》选择生物学评价路径并实施生物学评价。根据目前材料上市情况,应该进行全项生物学实验,至少包括细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、急性全身毒性、溶血、(亚)慢性全身毒性、遗传毒性、骨植入、热源、内毒素、毒代动力学(适用时)试验。
  对于可降解镁金属植入物产品,在生物相容性试验中,需要考虑镁金属降解产物对试验系统的影响。应对浸提液成分、浓度、pH等进行分析测定,浸提液中降解产物浓度应考量体外降解实验中降解产物浓度最大值以及临床产品最大用量,并提供最差情形的确定依据。注意浸提液的外观、颜色、透明度或颗粒物的存在。如对浸提液进行过滤、稀释、调节pH和渗透压等,应该在生物相容性风险评定中进行论证。
  需提供申报产品热原试验、细菌内毒素试验。
  4.产品的灭菌、包装和有效期研究
  根据镁金属易腐蚀的特点选择合适的包装,并抽真空或充保护气体,同时应与灭菌方式相适应。货架有效期研究应重点考量产品是否有腐蚀现象。
  5.临床前动物实验
  为观察镁金属骨科植入物的体内降解性能、代谢转归和局部组织反应、骨长入效果等,建议使用适当的动物模型进行动物实验。产品定型前考虑到动物福利和成本,可采用小动物模型进行作用原理、可操作性、安全性等方面的验证,产品定型后可采用大动物模型进行研究。对于可降解产品,可根据体外降解试验评估产品的降解时间,以确定观察期,其观察期通常设置三个时间点:没有或仅有少量降解、降解过程中(建议包括降解达到或超过50%质量损失的时间点)、组织反应达到稳定状态或产品几乎完全降解。各观察时间点选择合理地影像学(气囊、骨组织修复、植入物降解)、组织病理学、组织形态学以及新生骨生物力学性能指标等。对体内完全降解持续时间较长,结合已有的阶段性动物实验结果能够充分说明产品的安全性和初步可行性的前提下,可开展首次人体试验,但在开展临床试验的同时需继续完成动物实验。
  6.生产工艺
  生产工艺原理和过程(如对真空度的控制、工业纯镁中各元素的蒸汽压差异、2次纯化、合金熔炼方法、挤压速率等)影响材料的成分组成、微观结构,进而影响产品的力学性能和腐蚀性能等,应提供相应的质控资料。对于镁金属易腐蚀的特性,应关注切削液、清洗液成分及验证资料,注明关键工艺和特殊过程,说明过程控制点及控制标准。
  7.产品风险管理资料
  根据YY/T 0316-2016附录E,表1提示性列举了可降解骨科植入物可能存在危险的初始事件和环境,由于产品功能、结构和适用范围的不同,申请人还应根据自身产品特点及同类产品临床上的不良事件确定其他危险(源)。针对产品的各项风险,应采取控制措施,确保风险降低到可接受的程度。

表1 初始时间和环境示例

通用类别

初始事件和环境示例

 

 

不完整的要求

设计参数不恰当:产品合金元素选择不当,导致生物相容性差、降解快或机械性能不足

性能要求不恰当:性能参数与实际需求情况不匹配,例如接骨螺钉拔出力弱,旋入阻力大、腐蚀快等

 

制造过程

制造过程的控制不充分:冶金工艺、机加工过程和后处理控制不当,材料缺陷,微观组织不均匀,内应力高。

 

运输和贮存

不适当的包装或环境:包装防护不当,运输和贮存过程中损坏、污染或无菌失效;环境中含氧量和水分高导致镁金属腐蚀。

 

 

清洁灭菌

未按照清洁和灭菌工艺验证参数进行:加工助剂、清洗液残留导致镁金属腐蚀或化学物质引发炎症;灭菌方式选择不当,镁金属腐蚀或无菌水平达不到要求。

 

处置和废弃

提供的信息不充分或使用错误:能否与其他金属植入物配合使用或体内有其他植入物的影响应给与提示

 

 

人为因素

缺少必要的警告说明;使用不适当的产品规格;操作说明过于复杂或简单,不易懂。

由缺乏技术的/未经培训的人员使用:使用者/操作者未经培训或培训不足

  8.说明书和标签样稿
  镁金属与其他金属配合使用可能会产生电偶腐蚀,改变产品临床预期的降解速率,因此说明书中应在说明书予以明确是否能与其他材料配合使用并提交支持性资料。对于体内含有其他金属植入物的患者,应进行警示。
  三、总结
  新材料的转化伴随着挑战和机遇,可降解镁金属骨科植入物的转化过程中需不断建立新方法、新工具、新标准,破除旧标准的不实用性,探索新的监管道路,实现产品的风险精准控制,加速我国新材料产业化进程。


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