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新生儿遗传代谢疾病检测试剂的注册现状及审评概述

遗传代谢病是指维持机体正常代谢所必需的酶类、受体和载体等蛋白质缺陷,导致机体的生化反应和代谢异常,从而引起一系列临床表现,包括神经系统损害、代谢紊乱、相关器官功能异常、生长迟缓等[1]。遗传代谢病虽然属于罕见性疾病,其发病率几千分之一到几千万分之一不等,但其总体发病率较高,大约为百分之一[2],我国目前每年约有数万例遗传代谢疾病患儿出生,给家庭和社会带来了严重的精神和经济负担。

新生儿遗传代谢疾病检测试剂的注册现状及审评概述

  一、国内相关产品的注册和应用情况

  利用串联质谱技术检测氨基酸、肉碱(包括游离肉碱和酰基肉碱)和琥珀酰丙酮在血液中的含量,可初步提示某种遗传代谢病的患病可能。该类产品的预期用途一般包括新生儿群体,因此临床风险较高。

  随着检测手段的发展,遗传代谢疾病的早期诊断和治疗愈发重要,在未发病阶段对疾病进行确诊并采取积极有效的治疗,可使大部分患者避免死亡或伤残的发生,节约社会医疗成本[3]。目前许多发达国家已建立新生儿筛查疾病数据库,为疾病的临床诊断提供了有利条件。

  该类试剂逐渐成为注册申报的热点,不断有新型遗传代谢病检测试剂在国际范围内进行上市申报。目前我国国内已有多种产品批准上市,或正处于申报或研发阶段,并有同品种首个产品正在进行注册申报。由于该类试剂的方法学原理较为特殊,同时在性能评价中也有其独特性,因此在技术审评中需重点把握几个方面。

  二、审评关注点

  (一)预期用途

  与传统试剂不同,该类试剂的待测物非常多,临床可检测疾病种类繁多,因此应明确所有待测分析物名称和经临床验证的遗传代谢病的名称。目前,我国《新生儿疾病筛查技术规范》新版正在修订中,根据该文件编写组提供的数据,下表给出了中国相对常见的遗传代谢病名称,主要依据为近年来中国境内新生儿的遗传代谢病发病率等情况。

序号 疾病名称
1 高苯丙氨酸血症(HPA)
2 甲基丙二酸血症(MMA)
3 原发性肉碱缺乏症(PCD)
4 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MCAD)
5 极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCAD)
6 异戊酸血症(IVA)
7 戊二酸血症I型(GAI)
8 枫糖尿病(MSUD)
9 瓜氨酸血症II型(希特林蛋白缺乏症)(CIT-II)
10 瓜氨酸血症I型(CIT-Ⅰ)
11 丙酸血症(PA)
12 同型半胱氨酸血症I型(HCY)

表1 我国相对常见的遗传代谢病

  (二)产品分析性能评价[4、5]

  该类产品的方法学原理一般为质谱分析法或者液质串联分析法等,分析方法的准确度、灵敏度均较高。由于检测物质在血液中本身就存在,要获得低浓度(检测限浓度)的样本非常困难,所以其性能研究的方法较常规方法也有不同。卫生部临床检验中心2019年刚刚发布了新版《新生儿疾病串联质谱筛查技术专家共识》,更新了对于分析性能指标要求。结合该类产品的特点,同时参考国内外指南、标准和共识等,在审评过程中也有特殊关注点。

  首先,企业参考品的设置给企业研发带来了挑战。一般来说,企业参考品应与待测样本类型一致,这样可避免基质效应和干扰。但该类试剂较为特殊,采用实际待测样本制备参考品存在一定困难。如何建立科学、合理的企业参考品,是前期研发工作面临的主要问题之一。同样,在确定检测限时,也应考察其相应的模拟方法是否科学、合理。在线性范围的建立研究过程中,应分析多个(至少9-11个)浓度水平,并且每个浓度重复检测多次,通过评价一定范围内的线性关系及准确度建立该产品的线性范围。

  (三)cut-off值

  该类试剂的临床预期用途一般为筛查,且遗传代谢病属于罕见病,阳性样本较少,因此研究其cut-off值时,应尽量获取足够大的样本量。若样本量不足,可能会使cut-off值偏离,导致临床假阴/阳性率过高。

  (四)临床评价

  临床试验应尽量模拟临床真实的应用环境,所以要采用前瞻性试验设计,以考核试剂与临床诊断结果进行比较研究的方法,评价考核试剂的临床诊断性能相关指标,从而证明其临床性能满足预期用途的要求。

  由于遗传代谢病一般属于罕见病,技术审评中可根据产品风险受益、产品预期临床应用情况、上市前研究等因素,附带条件批准上市。具体情况可参见《用于罕见病防治医疗器械注册审查指导原则》的相关要求。

  三、结语

  随着遗传代谢病相关研究的深入,该类试剂已成为申报热点,越来越多的新型遗传代谢疾病被发现并用于串联质谱检测。目前我国已经发布了一系列法规和文件来规范相关行业的发展,包括:《新生儿疾病筛查管理办法》、《新生儿疾病筛查技术规范》、《新生儿疾病串联质谱筛查技术专家共识》,以及多种遗传代谢病相关的指南和共识。鉴于该类产品性能分析和临床研究的复杂性,如何全面、科学的评价产品的安全有效性,尤其是对于新型遗传代谢病检测试剂的系统性评价,为技术审评工作带来了挑战。

  参考文献:

  [1] 吴玲玲, 徐艳华, 赵正言. 我国新生儿疾病筛查的发展与展望[J]. 实用儿科临床杂志, 2009, 24 (01) : 805-806.

  [2] 林书祥, 舒剑波, 王朝, 等. 15851例遗传代谢病高危患儿的临床分析. 中国当代儿科杂志[J]. 2017, 19 (12): 1243-1247.

  [3] 赵正言, 顾学范. 新生儿遗传代谢性疾病筛查[M]. 北京:人民卫生出版社, 2015.

  [4] CLSI. Newborn Screening by Tandem Mass Spectrometry;Approved Guideline. CLSI document I/LA32-A.Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2010.

  [5] 卫生部临床检验中心新生儿遗传代谢疾病筛查室间质量评价委员会. 新生儿疾病串联质谱筛查技术专家共识[J]. 中华检验医学杂志

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